1 体格检查观 察 双 下 肢 和 会 阴 部 、腹 股 沟 区 、 下 腹 部皮肤颜色, 浅静脉显露情况和血流回流方 向 ,测量 并比较皮 肤 温 度 及 下 肢 周 径 ; 检 查 并 记 录 Homan 征 和Neuhof 征 ,下 肢 软 组 织 张 力 ,髋 关 节 和 膝 关 节 主 动 和被动活动幅度。2 实验室检查血 常 规 测 定 :尤 其 注 意 血 小 板 计 数 ; 酶 联 免 疫 吸附试验(ELISA)检测血浆 D-二聚体:血浆 D- 二聚 体>500 μg/L 对急性 DVT 诊断有重要参考价值;凝 血功能测定:凝血酶原酶时间(PT)和国际标准化比 值 (INR)、纤 维 蛋 白 原 (FIB)、活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间(APTT)、凝血酶时间(TT)。 有条件时还可检测蛋 白 C、蛋白 S 和抗凝血酶(AT)。3 影像学检查①下肢静脉超声检查:彩色 Doppler 超声(彩色 超 声 ) 检 查 诊 断 下 肢 DVT 的 敏 感 度 和 特 异 度 均 较 高,可用于 DVT 筛选和动态监测。 急性血栓形成初期,彩色超声就可发现血流改变呈“暴风雪 征 ”。 彩色超声检查时正常静脉被探头压迫后管腔可 消 失 , 而 含 有 血 栓 的 静 脉 被 压 迫 后 管 腔 不 消 失 且 腔 内 回 声增强。 彩色超声对股、腘静脉血栓检出率较高,对小 腿 DVT 检 出 率 较 低 ; 受 肠 内 气 体 和 空 腔 脏 器 干 扰,对髂静脉血栓有时较难检出。②顺 行 性 静 脉 DSA 检 查 : 目 前 仍 是 诊 断 下 肢DVT“金标准”。垫高患肢,用留置针(替代头皮针)经 足背浅静脉或大隐静脉穿刺,通过提高对比 剂 注 入速率可提高髂静脉血栓检出率;用改良的表 式 血 压 计 袖 带 替 代 止 血 带 阻 断 浅 静 脉 ,可 提 高 股 腘 静 脉及膝下静脉血栓检出率, 且可记录其压力 值 ,为 后续治疗提供依据。③下肢静脉 CTV 检查:根据注入对比剂路 径不同,下肢 CTV 可分为间接法、直接法和双向法。 CTV 在检出 DVT 的 同 时 可 精 确 评 估 髂 静 脉 受 压 情况,直观地显示髂静脉与四周组织结构的关 系 。 对顺行性静脉 DSA 显示髂股静脉闭塞者,CTV 还可提 供髂股静脉管腔内情况,有助于制定治疗方案。④下肢静脉 MRV 检查:高场强 MR 可作非增强 MRV,可显示髂股静脉内血栓和髂静脉受压,用作筛查和诊断下肢中央型血栓和髂静脉受 压 ,其 应用前景广阔;增强法 MR 与非增强 MR 相结合,可 用于评判下肢 DVT 新鲜程度即栓龄。可 就 临 床 具 体 情 况 , 个 体 化 选 择 应 用 以 上 第1~4 项。其它,还有如 血管内超声检查(IVUS)等,IVUS对于髂静脉腔内病变显示、血管内膜观察、血管壁厚度测量及腔外压迫 检 测 均 比彩色超声更具优势,但目前仅在少数医疗 机 构 装 备,且检查价格较高,尚不能普及应用。
目前在抗凝治疗基础 上 ,介入治疗 下肢深静脉血栓(DVT )的主要方法有:经导管接触性溶栓治疗(catheter directed thrombolysis,CDT)、经皮机械性血栓 清 除 术 (percutaneous mechanical thrombectomy, PMT)、经皮腔内血管成形术(percutaneous intraluminal angioplasty,PTA)及支架植入术。急性下肢 DVT 一旦诊断明确,即可开始抗凝治 疗,此已成为全国乃至全世界各相关专业医 师 的 共识。 抗凝治疗是下肢 DVT 介入治疗的基础。 抗凝 药 物 推 荐 应 用 低 分 子 肝 素 和 沙 班 类 新 型 口 服 抗 凝剂 。 发 生 肝 素 诱 导 的 血 小 板 减 少 症 (heparin induced thrombocytopenia,HIT)时 , 可 用 阿 加 曲 班等替代。 普通肝素和维生素 K 拮抗剂(华法林)目前仍在临床普遍应用。 华法林对胎儿有害,孕 妇 禁用,推荐应用低分子肝素。 肿瘤患者 伴 有 高 凝 状态,亦推荐应用低分子肝素。对 DVT 实施介入治疗宜从安全性、 时效性、综 合性和长期性等 4 方面考虑。 ①安 全 性 :对长 段 急 性 血 栓 , 介 入 治 疗 前 置 入 腔 静 脉 滤 器 可 有效 预防 PE;采用 PMT 和/或 CDT 可明显降低溶栓剂用量,减少颅内及内脏出血等并发症发 生 。②时效性 :急 性 DVT 诊 断 一 旦 明 确 ,宜 尽 快 作 介 入 处 理,以缩短病程,提高管腔完全再通率,避免或减 少 静脉瓣膜粘连,降低膜功能不全和血栓复 发 发 生 率,尽量阻止病程进入慢性期和后遗症期。 ③综 合 性 : 常 采 用 几 种 方 法 综 合 治 疗 , 如 对 急 性 期 DVT,在 CDT 基 础 上 可 结 合 采 用 PMT;对 伴 有 髂 静 脉闭塞的 DVT, 可结合采用 PTA 和支架植入术,以 迅速恢复血流,缩短疗程,提高疗效。 ④长 期 性: 综 合 性 介 入 治 疗 后 ,宜 长 期 抗 凝 (3 个 月 )或 延 长 抗 凝(>3 个月),定期随访、复查,以减少 DVT 复发。
下 肢 深 静 脉 血 栓 形 成 (deep venous thrombosis, DVT)是血液在下肢深静脉内异常凝结引起的疾病。 患者因血液回流受阻,出现下肢肿胀、疼痛、功能 障 碍,血栓脱落可引起肺动脉栓塞(pulmonary embolism, PE),导 致 气 体 交 换 障 碍 、肺 动 脉 高 压 、右 心 功 能 不 全 ,严 重 者 出 现 呼 吸 困 难 、休 克 甚 至 死 亡 。 DVT 和 PE 统称为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)。 由于 DVT 后 PE 发生率较高,或 PE 栓子 大都来源于 DVT,DVT 和 PE 可视为 VTE 的不同阶 段或过程。 DVT 如在急性期未得到有效治疗,血栓 会 机 化 ,常 遗 留 静 脉 功 能 不 全 ,称 为 血 栓 后 综 合 征(postthrombosis syndrome,PTS);PE 如未及时溶解, 则可影响肺动脉血流,导致慢性血栓栓塞性肺动脉高 压 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)。DVT 临床分型和分期1DVT 临床分型按部位分:①周围型——腘静脉和小腿 DVT;②中 央 型——髂 股 静 脉 血 栓 形 成 ;③混 合 型——全 下肢 DVT。按严 重 程 度 分 :①常 见 型 DVT;②重 症 DVT,包括股青肿(下肢深静脉严重淤血)和股白肿(伴 有 下肢动脉持续痉挛)。2DVT 临床分期按发病时间分为:①急性期——发病后 14 d 以 内 ;②亚 急 性 期——发 病 15~30 d;③慢 性 期—— 发 病 30 d 以 后 ;④后 遗 症 期——出 现 PTS 症 状 ;⑤慢 性 期 或 后 遗 症 期 急 性 发 作——在 慢 性 期 或 后 遗症期基础上 DVT 再次急性发作。
应当采取综合治疗的原则,即根据肿瘤病理学类型及临床分期,结合患者一般状况和器官功能状态,采取多学科综合治疗(multidisciplinaryteam,MDT)模式,有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段,达到根治或最大幅度地控制肿瘤,延长患者生存期,改善生活质量的目的。1.早期胃癌且无淋巴结转移证据,可根据肿瘤侵犯深度,考虑内镜下治疗或手术治疗,术后无需辅助放疗或化疗。2.局部进展期胃癌或伴有淋巴结转移的早期胃癌,应当采取以手术为主的综合治疗。根据肿瘤侵犯深度及是否伴有淋巴结转移,可考虑直接行根治性手术或术前先行新辅助化疗,再考虑根治性手术。成功实施根治性手术的局部进展期胃癌,需根据术后病理分期决定辅助治疗方案(辅助化疗,必要时考虑辅助化放疗)。3.复发/转移性胃癌应当采取以药物治疗为主的综合治疗手段,在恰当的时机给予姑息性手术、放射治疗、介入治疗、射频治疗等局部治疗,同时也应当积极给予止痛、支架置入、营养支持等最佳支持治疗。手术切除是胃癌的主要治疗手段,也是目前治愈胃癌的唯一方法。胃癌手术分为根治性手术与姑息性手术,应当力争根治性切除。胃癌根治性手术包括早期胃癌的EMR、ESD、D0切除术和D1切除术等,部分进展期胃癌的(D2)及扩大手术(D2+)。胃癌姑息性手术包括胃癌姑息性切除术、胃空肠吻合术、空肠营养管置入术等。外科手术应当完整切除原发病灶,彻底清扫区域淋巴结。对呈局限性生长的胃癌,切缘距病灶应当至少3cm;对呈浸润性生长的胃癌,切缘距病灶应当超过5cm。邻近食道及十二指肠的胃癌,应当尽量完整切除病灶,必要时行术中冰冻病理检查,以保证切缘无癌残留。现仍沿用D(dissection)表示淋巴结清除范围,如D1手术指清扫区域淋巴结至第1站,D2手术指清除扫区域淋巴结至第2站、如果达不到第1站淋巴结清扫的要求,则视为D0手术。腹腔镜是近来发展较快的微创手术技术,在胃癌的应用目前应当选择I期患者为宜。2.术式及适应证。(1)缩小手术。切除范围小于标准根治术的各类根治性术式。①内镜下粘膜切除术(endoscopicmucosaresection,EMR)和内镜下粘膜下切除术(andendoscopicsubmucosadissection,ESD)适应证:高分化或中分化,无溃疡,直径小于2cm,无淋巴结转移的粘膜内癌。②胃D1切除术适应证:粘膜内癌直径超过2cm的,以及侵犯粘膜下层的胃癌。一旦出现淋巴结转移,应当施行D2切除术。(2)标准手术。D2根治术是胃癌的标准术式,肿瘤浸润深度超过粘膜下层(肌层或以上),或伴有淋巴结转移但尚未侵犯邻近脏器的,均应当行标准手术(D2根治术)。表1.不同部位胃癌D1及D2(标准根治术)的淋巴结清扫范围远端胃切除近端胃切除全胃切除D11、3、4sb、4d、5、6、71、2、3、4sa、4sb、71--7D2D1+8a、9、11p、12aD1+8a、9、10、11D1+8a、9、10、11、12a(3)标准手术+联合脏器切除:肿瘤浸润邻近脏器者。(4)姑息性手术:仅适用于有远处转移或肿瘤侵犯重要脏器无法切除而同时合并出血、穿孔、梗阻等情况者。姑息性手术以解除症状、提高生活质量为目的。3.根治性手术禁忌证。(1)全身状况无法耐受手术;(2)局部浸润广泛无法完整切除;(3)己有远处转移的确切证据,包括远处淋巴结转移、腹膜广泛播散、肝脏3个以上转移灶等情况;(4)存在心、肺、肝、肾等重要脏器功能明显缺陷、严重的低蛋白血症、贫血、营养不良等情况无法耐受手术者。
放射治疗适应证胃癌放疗或放化疗的主要目的包括施行术前或术后辅助治疗、姑息治疗和改善生活质量。术后放化疗的适应证主要针对T3-4或N+(淋巴结阳性)的胃癌;术前放化疗的适应证主要针对不可手术切除的局部晚期或进展期胃癌;姑息性放疗的适应证为肿瘤局部区域复发和/或远处转移。(1)胃癌根治术后(R0),病理分期为T3-4或淋巴结阳性(T3-4N+M0)者,如未行标准D2手术,且未行术前放化疗者,建议术后同步放化疗;(2)局部晚期不可手术切除的胃癌(T4NxM0),可以考虑术前同步放化疗,治疗后重新评估,争取行根治性手术;(3)胃癌非根治性切除,有肿瘤残存患者(R1或R2切除),建议行术后同步放化疗;(4)局部区域复发的胃癌,建议放疗或放化疗;(5)病变范围相对局限、骨转移引起的疼痛和脑转移等转移性胃癌,考虑肿瘤转移灶或原发病灶的姑息减症放疗。化学治疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗,应当严格掌握临床适应证,并在肿瘤内科医生的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿,避免治疗过度或治疗不足。及时评估化疗疗效,密切监测及防治不良反应,并酌情调整药物和(或)剂量。按照疗效评价标准(附件5)或参照WHO实体瘤疗效评价标准评价疗效。不良反应评价标准参照NCI-CTC标准。1.姑息化疗目的为缓解肿瘤导致的临床症状,改善生活质量及延长生存期。适用于全身状况良好、主要脏器功能基本正常的无法切除、复发或姑息性切除术后的患者。常用的系统化疗药物包括:5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、替吉奥、顺铂、表阿霉素、多西紫杉醇、紫杉醇、奥沙利铂、伊立替康等。化疗方案包括两药联合或三药联合方案,两药方案包括:5-FU/LV+顺铂(FP)、卡培他滨+顺铂、替吉奥+顺铂、卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)、FOLFOX、卡培他滨+紫杉醇、FOLFIRI等。三药方案适用于体力状况好的晚期胃癌患者,常用者包括:ECF及其衍生方案(EOX、ECX、EOF),DCF及其改良方案等。对体力状态差、高龄患者,考虑采用口服氟尿嘧啶类药物或紫杉类药物的单药化疗。对HER-2表达呈阳性(免疫组化染色呈+++,或免疫组化染色呈++且FISH检测呈阳性)的晚期胃癌患者,可考虑在化疗的基础上,联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。2.辅助化疗辅助化疗的对象包括:术后病理分期为Ib期伴淋巴结转移者,术后病理分期为II期及以上者。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常,一般在术后3-4周开始,联合化疗在6个月内完成,单药化疗不宜超过1年。辅助化疗方案推荐氟尿嘧啶类药物联合铂类的两药联合方案。对临床病理分期为Ib期、体力状况差、高龄、不耐受两药联合方案者,考虑采用口服氟尿嘧啶类药物的单药化疗。3.新辅助化疗对无远处转移的局部进展期胃癌(T3/4、N+),推荐新辅助化疗,应当采用两药或三药联合的化疗方案,不宜单药应用。胃癌的新辅助化疗推荐ECF及其改良方案。新辅助化疗的时限一般不超过3个月,应当及时评估疗效,并注意判断不良反应,避免增加手术并发症。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效,有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整治疗方案,无效者则更换方案。随访胃癌患者应当通过监测症状、体征和辅助检查进行定期随访。随访目的为监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估改善营养状态等。随访应当包括血液学、影像学、内镜等检查项目。随访频率为治疗后3年内每3-6月一次,3-5年每6月一次,5年后每年一次。内镜检查每年一次。对全胃切除术后,发生大细胞性贫血者,应当补充维生素B12和叶酸。
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,2010年卫生统计年鉴显示,2005年,胃癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第3位。胃癌的发生是多因素长期作用的结果。我国胃癌发病率存在明显地区差异,环境因素在胃癌的发生中居支配地位,而宿主因素则居从属地位。有研究显示,幽门螺旋杆菌感染、饮食、吸烟及宿主的遗传易感性是影响胃癌发生的重要因素。(一)临床表现胃癌缺少特异性临床症状,早期胃癌常无症状。常见的临床症状有上腹部不适或疼痛、食欲减退、消瘦、乏力、恶心、呕吐、呕血或黑便、腹泻、便秘、发热等。(二)体征早期或部分局部进展期胃癌常无明显体征。晚期胃癌患者可扪及上腹部包块,发生远处转移时,根据转移部位,可出现相应的体征。出现上消化道穿孔、出血或消化道梗阻等情况时,可出现相应体征。(三)辅助检查1.内镜检查(1)胃镜检查:确诊胃癌的必须检查手段,可确定肿瘤位置,获得组织标本以行病理检查。必要时可酌情选用色素内镜或放大内镜。(2)超声胃镜检查:有助于评价胃癌浸润深度、判断胃周淋巴结转移状况,推荐用于胃癌的术前分期。对拟施行内镜下粘膜切除(EMR)、内镜下粘膜下层切除(ESD)等微创手术者必须进行此项检查。(3)腹腔镜:对怀疑腹膜转移或腹腔内播散者,可考虑腹腔镜检查。2.组织病理学诊断组织病理学诊断是胃癌的确诊和治疗依据。活检确诊为浸润性癌的患者进行规范化治疗。如因活检取材的限制,活检病理不能确定浸润深度,报告为癌前病变或可疑性浸润的患者,建议重复活检或结合影像学检查结果,进一步确诊后选择治疗方案。3.实验室检查(1)血液检查:血常规、血液生化学、血清肿瘤标志物等检查。(2)尿液、粪便常规、粪隐血试验。4.影像学检查(1)计算机断层扫描(CT):CT平扫及增强扫描在评价胃癌病变范围、局部淋巴结转移和远处转移状况等方面具有重要价值, 应当作为胃癌术前分期的常规方法。在无造影剂使用禁忌证的情况下,建议在胃腔呈良好充盈状态下进行增强CT扫描。扫描部位应当包括原发部位及可能的转移部位。(2)磁共振(MRI)检查:MRI检查是重要的影像学检查手段之一。推荐对CT造影剂过敏者或其他影像学检查怀疑转移者使用。MRI有助于判断腹膜转移状态,可酌情使用。(3)上消化道造影:有助于判断胃原发病灶的范围及功能状态,特别是气钡双重对比造影检查是诊断胃癌的常用影像学方法之一。对疑有幽门梗阻的患者建议使用水溶性造影剂。(4)胸部X线检查:应当包括正侧位相,可用于评价是否存在肺转移和其他明显的肺部病变,侧位相有助于发现心影后病变。(5)超声检查:对评价胃癌局部淋巴结转移情况及表浅部位的转移有一定价值,可作为术前分期的初步检查方法。经腹超声检查可了解患者腹腔、盆腔有无转移,特别是超声造影有助于鉴别病变性质。(6)PET-CT:不推荐常规使用。对常规影像学检查无法明确的转移性病灶,可酌情使用。(7)骨扫描:不推荐常规使用。对怀疑有骨转移的胃癌患者,可考虑骨扫描检查。
放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一,但在20世纪90年代以前,由于放疗的效果较差,且对肝脏损伤较大,因此对HCC患者较少进行放疗。90年代中期之后,现代精确放疗技术发展迅速,包括三维适形放疗(3-dimensionalconformalradiationtherapy,3DCRT)、调强适形放疗(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)和立体定向放疗(StereotacticRadiotherapy,SBRT)等日益成熟和广泛应用,为采用放疗手段治疗肝癌提供了新的机会。国内、外学者已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除的HCC的临床实践和研究,对于经过选择的HCC患者,放疗后3年生存率可达25%-30%。一般认为对于下述肝癌患者可考虑放疗:肿瘤局限,因肝功能不佳不能进行手术切除;或肿瘤位于重要解剖结构,在技术上无法切除;或患者拒绝手术。另外,对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗,以控制疼痛或缓解压迫等。(一)肝癌的放疗指征。1.主要适用于:①一般情况好,如KPS≥70分,肝功能Child-PughA级,单个病灶;②手术后有残留病灶者;③需要肝脏局部肿瘤处理,否则会产生严重的并发症,如肝门的梗阻,门静脉和肝静脉的瘤栓;④远处转移灶的姑息治疗,如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移时,可以减轻患者的症状,改善生活质量。2.作为肝癌的综合治疗的重要手段,放疗的适应证:①局限于肝内HCC:放疗联合肝动脉介入治疗,可以显著提高有效率和生存率;②HCC伴癌栓:放疗可针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓(包括下腔静脉癌栓),可以延长患者生存期C级;③HCC伴淋巴结转移:放疗可显著改善淋巴结转移的HCC患者的生存期;④HCC肾上腺转移:放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状,但尚无证据说明放疗可以延长生存期;⑤HCC骨转移:放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量,但无证据说明能够延长患者生存期;⑥ICC:放疗可延长切除术后切缘阳性和不能切除的ICC患者的生存期。上述对肝癌的放疗,大多是属于姑息性手段,疗效较差,即使能延长生存期,也比较短,尚不能取代肝癌的传统治疗;但是针对上述临床情况的其它疗法,也未能显示有更好的疗效和更强的循证医学证据,因此,目前放疗仍然是可供选择的重要治疗方法之一,特别是针对肝外的转移病灶。(二)肝癌放疗的技术。1.放疗剂量的分割:已有的临床经验表明,大分割照射,如每次5Gy,每周照射3次,总剂量50Gy,对肿瘤的杀灭效应强,但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射,如2Gy/次,每日1次,每周照射5次,总剂量50-62Gy,正常肝脏的耐受性好,对肿瘤也有明显的抑制。究竟哪种分割方法更好,还需进一步的临床实践和研究比较;但是对需要在短期缓解临床症状的患者,更适用于大分割放疗,因为肿瘤的退缩较快,症状改善明显。2.放射计划。(1)放疗技术:剂量学比较的结果显示,与3DCRT比较,IMRT放疗的靶区剂量适形性更好,且正常肝脏的受照剂量减小。因此一般先用3DCRT技术;如果达不到剂量学的要求,则用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者:肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射时,或患者的肝硬化严重,不能耐受大剂量照射时。(2)呼吸的控制:建议使用呼吸控制技术,如主动呼吸控制调节器(activebreathcoordinator,ABC)以限制肿瘤在放疗中的运动,从而减少对正常肝脏的放射剂量。(3)靶区定位:建议采用CT和MRI图像融合技术,结合TACE后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤的范围(GTV)。临床肿瘤体积(CTV)为GTV外加5mm-10mm,计划体积(PTV)在使用ABC装置条件下为CTV外加6mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。目前,有些学者主张在实施放疗前先进行2次TACE,间歇3-6周后,再重新评估是否需要进一步放射治疗。这种方案可能具有以下好处:可发现和治疗小的肝癌病灶;②有利于肿瘤靶区的认定;③有利于完成放疗计划实施前的验证;④有可能推迟肝内的局部播散,延缓肝内出现播散的时间。(三)放疗的并发症。放疗的并发症包括急性期(放疗期间)毒副作用及放疗后期(4个月内)的肝损伤。1.急性期(放疗期间)毒副反应:①厌食、恶心、呕吐,较严重的有上消化道出血,特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者;②急性肝功能损害:表现为胆红素上升,血清ALT上升;③骨髓抑制,特别是在大体积的肝脏受照的患者,或伴脾功能亢进的患者。2.放疗的后期损伤:主要是放射诱导的肝(radiationinducedliverdisease,RILD),其临床表现和诊断标准:①已接受过肝脏高剂量的放疗;②在放疗结束后发生;③临床表现有2种:典型的RILD:发病快,患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大,伴AKP升高到>正常值的2倍,或ALT上升至>正常值的5倍;非典型RILD:仅有肝脏功能的损伤:AKP>正常值2倍,或ALT上升至>正常值的5倍,没有肝脏的肿大和腹水;④能排除肝肿瘤发展造成的临床症状和肝功能损害。RILD是一种严重的放射并发症,一旦发生,70%以上的患者可在短期内死于肝衰竭;主要是对症治疗,包括使用肾上腺糖皮质激素和利尿剂,同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。避免RILD发生关键的是在设计放疗计划时,把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内。我国肝癌患者肝脏的放射耐受剂量显著低于国外的报告,因为我国的肝癌多数具有肝硬化的基础。根据国内的资料。肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)是:Chlild-PughA级患者为23Gy,Chlild-PughB级患者可能是6Gy。对于容易发生RILD的患者更应小心,包括原有的肝脏功能差,如肝脏功能为Child-PughB级;正常肝脏的受照体积大,剂量高;患者同时伴发血管的癌栓,如门静脉和下腔静脉的癌栓。如果同时使用TACE,则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1个月。另外,在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者,如≥RTOGII级肝损伤,如继续放疗,则以后发生RILD的几率可高达60%。因此,对此类患者应停止放疗,以避免治疗后RILD的出现。总之,急性肝损伤往往可逆、易修复;而后期肝损伤常常不可逆,是严重的放射性损伤,一旦发生,死亡率高达80%。主要诱因包括肝脏基础病变重(ChildB级或C级)、正常肝组织照射体积过大、剂量过大等。预防是关键,照射剂量限制在耐受范围内(一般认为,国人为22Gy)。
1.介入治疗原则。(1)具备数字减影血管造影机。(2)必须严格掌握临床适应证。(3)必须强调治疗的规范化和个体化。2.介入治疗适应证。(1)影像学检查估计不能手术切除的局部晚期胰腺癌。(2)因内科原因失去手术机会的胰腺癌。(3)胰腺癌伴肝脏转移。(4)控制疼痛、出血等疾病相关症状。(5)灌注化疗作为特殊形式的新辅助化疗。(6)术后预防性灌注化疗或辅助化疗。(7)梗阻性黄疸(引流术、内支架置入术)。3.介入治疗禁忌证。(1)相对禁忌证:①造影剂轻度过敏。②KPS评分<70分。③有出血和凝血功能障碍性疾病不能纠正及明显出血倾向者。④白细胞<4000,血小板<7万。(2)绝对禁忌证:①肝肾功能严重障碍:总胆红素>51umol/L、ALT>120U/L。②大量腹水、全身多处转移。③全身情况衰竭者。4.介入治疗操作规范。(1)将导管分别选择性置于腹腔动脉、肠系膜上动脉行动脉造影,若可见肿瘤供血血管,经该动脉灌注化疗。(2)若未见肿瘤供血动脉,则根据肿瘤的部位、侵及范围及供血情况确定靶血管。原则上胰头、胰颈部肿瘤经胃十二指肠动脉灌注化疗;胰体尾部肿瘤多经腹腔动脉、肠系膜上动脉或脾动脉灌注化疗。(3)如伴有肝脏转移,需同时行肝动脉灌注化疗或/和栓塞治疗。(4)用药:通常采用铂类、阿霉素类、吉西他滨单药或联合应用。药物剂量根据患者体表面积、肝肾功能、血常规等指标具体决定。5.经动脉介入治疗(TAIT)为主的“个体化”方案。(1)伴有梗阻性黄疸的患者可行内支架置入术。(2)伴有腹腔或腹膜后淋巴结转移且引起症状的患者,可联合放射治疗。介入治疗后3至6周进行随访,疗效判定采用国际通用实体瘤治疗疗效评价标准。治疗间隔通常为1月-1.5月,或根据患者再发疼痛时间决定重复TAIT的时间。
临床表现1.症状。肝癌的亚临床前期是指从病变开始至诊断亚临床肝癌之前,患者没有临床症状与体征,临床上难以发现,通常大约10个月时间。在肝癌亚临床期(早期),瘤体约3-5cm,大多数患者仍无典型症状,诊断仍较困难,多为血清AFP普查发现,平均8个月左右,期间少数患者可以有上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基础肝病的相关症状。因此,对于具备高危因素,发生上述情况者,应该警惕肝癌的可能性。一旦出现典型症状,往往已达中、晚期肝癌,此时,病情发展迅速, 共约3-6个月, 其主要表现:(1)肝区疼痛。右上腹疼痛最常见,为本病的重要症状。常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛, 随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关,病变位于肝右叶为右季肋区疼痛,位于肝左叶则为剑突下区疼痛;如肿瘤侵犯膈肌,疼痛可放散至右肩或右背;向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛原因主要是肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征, 可能是肝包膜下癌结节破裂出血引起腹膜刺激。(2)食欲减退。饭后上腹饱胀,消化不良,恶心、呕吐和腹泻等症状, 因缺乏特异性, 容易被忽视。(3)消瘦,乏力。全身衰弱,少数晚期患者可呈现恶液质状况。(4)发热。比较常见, 多为持续性低热, 37.5-38℃左右,也可呈不规则或间歇性、持续性或者驰张型高热, 表现类似肝脓肿,但是发热前无寒战,抗生素治疗无效。发热多为癌性热,与肿瘤坏死物的吸收有关;有时可因癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎,或因抵抗力减低合并其它感染而发热。(5)肝外转移灶症状。如肺部转移可以引起咳嗽、咯血;胸膜转移可以引起胸痛和血性胸腔积液;骨转移可以引起骨痛或病理性骨折等。(6)晚期患者常出现黄疸、出血倾向(牙龈、鼻出血及皮下淤斑等)、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等。(7)伴癌综合征 (paraneoplastic syndrome), 即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱的症候群。临床表现多样且缺乏特异性,常见的有自发性低血糖症, 红细胞增多症; 其他有高脂血症、高钙血症、性早熟、促性腺激素分泌综合症、皮肤卟啉症、异常纤维蛋白原血症和类癌综合症等, 但比较少见。2.体征。在肝癌早期, 多数患者没有明显的相关阳性体征, 仅少数患者体检可以发现轻度的肝肿大、黄疸和皮肤瘙痒,应是基础肝病的非特异性表现。中晚期肝癌,常见黄疸、肝脏肿大(质地硬,表面不平,伴有或不伴结节, 血管杂音)和腹腔积液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景,可以发现肝掌、蜘蛛痣、红痣、腹壁静脉曲张及脾脏肿大等。(1)肝脏肿大: 往往呈进行性肿大,质地坚硬、表面凹凸不平,有大小不等的结节甚至巨块,边缘清楚,常有程度不等的触压痛。肝癌突出至右肋弓下或剑突下时,相应部位可见局部饱满隆起;如癌肿位于肝脏的横膈面,则主要表现横膈局限性抬高而肝脏下缘可不肿大;位于肝脏表面接近下缘的癌结节最易触及。(2)血管杂音:由于肝癌血管丰富而迂曲,动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉,约半数病人可在相应部位听诊到吹风样血管杂音;此体征具有重要的诊断价值,但对早期诊断意义不大。(3)黄疸: 皮肤巩膜黄染,常在晚期出现,多是由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致, 亦可因为肝细胞损害而引起。(4)门静脉高压征象:肝癌患者多有肝硬化背景,故常有门脉高压和脾脏肿大。腹腔积液为晚期表现,一般为漏出液,血性积液多为癌肿向腹腔破溃所致,亦可因腹膜转移而引起;门静脉和肝静脉癌栓,可以加速腹腔积液的生长。3.浸润和转移。(1)肝内转移:肝癌最初多为肝内播散转移,易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓,脱落后在肝内引起多发性转移灶。如果门静脉干支瘤栓阻塞,往往会引起或加重原有的门静脉高压。(2)肝外转移:①血行转移,以肺转移最为多见,还可转移至胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼等部位。②淋巴转移,以肝门淋巴结转移最常见,也可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结,偶尔累及锁骨上淋巴结。③种植转移,比较少见,偶可种植在腹膜、横膈及胸腔等处,引起血性的腹腔、胸腔积液;女性可发生卵巢转移,形成较大的肿块。4.常见并发症。(1)上消化道出血:肝癌常有肝炎、肝硬化背景伴有门静脉高压,而门静脉和肝静脉癌栓可以进一步加重门脉高压,故常引起食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若癌细胞侵犯胆管可致胆道出血,呕血和黑便。有的患者可因胃肠粘膜糜烂,溃疡和凝血功能障碍而广泛出血,大出血可以导致休克和肝昏迷。(2)肝病性肾病和肝性脑病(肝昏迷):肝癌晚期尤其弥漫性肝癌,可以发生肝功能不全甚至衰竭,引起肝肾综合征 (hepatorenal syndrome,HRS),即功能性急性肾功能衰竭(functional acute renal failure,FARF),主要表现为显著少尿,血压降低,伴有低钠血症、低血钾和氮质血症,往往呈进行性发展。肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE) 即肝昏迷,往往是肝癌终末期的表现,常因消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱以及继发感染等诱发。(3)肝癌结节破裂出血: 为肝癌最紧急而严重的并发症。癌灶晚期坏死液化可以发生自发破裂,也可因外力而破裂,故临床体检触诊时宜手法轻柔,切不可用力触压。癌结节破裂可以局限于肝包膜下,引起急骤疼痛,肝脏迅速增大,局部可触及软包块,若破溃入腹腔则引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血可表现为血性腹腔积液,大量出血则可导致休克甚至迅速死亡。(4)继发感染: 肝癌患者因长期消耗及卧床,抵抗力减弱,尤其在化疗或放疗之后白细胞降低时容易并发多种感染、如肺炎、肠道感染、真菌感染和败血症等。
诊断标准。1.病理学诊断标准:肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本,经病理组织学和/或细胞学检查诊断为HCC,此为金标准。 2.临床诊断标准:在所有的实体瘤中,唯有HCC可采用临床诊断标准,国内、外都认可,非侵袭性、简易方便和可操作强,一般认为主要取决于三大因素,即慢性肝病背景,影像学检查结果以及血清AFP水平;但是学术界的认识和具体要求各有不同,常有变化,实际应用时也有误差,因此,结合我国的国情、既往的国内标准和临床实际,专家组提议宜从严掌握和联合分析,要求在同时满足以下条件中的(1)+(2)a两项或者(1)+(2)b+(3)三项时,可以确立HCC的临床诊断:(1)具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染(HBV和/或HCV抗原阳性)的证据;(2)典型的HCC影像学特征:同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化(Arterialhypervascularity),而静脉期或延迟期快速洗脱(Venousordelayedphasewashout)。①如果肝脏占位直径≥2cm,CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征,即可诊断HCC;②如果肝脏占位直径为1-2cm,则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征,方可诊断HCC,以加强诊断的特异性。(3)血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月,并能排除其他原因引起的AFP升高,包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。3.注意事项和说明。(1)国外的多项指南(包括AASLD,EASL和NCCN的CPGs)都强调对于肝脏占位进行多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查,并且应该在富有经验的影像学中心进行;同时,认为确切的HCC影像学诊断,需要进行平扫期、动脉期、静脉期和延迟期的四期扫描检查,病灶局部应5mm薄扫,并且高度重视影像学检查动脉期强化的重要作用。HCC的特点是动脉早期病灶即可明显强化,密度高于正常肝组织,静脉期强化迅速消失,密度低于周围正常肝组织。如果肝脏占位影像学特征不典型,或CT和MRI两项检查显像不一致,应进行肝穿刺活检,但即使阴性结果并不能完全排除,仍然需要随访观察。(2)近年来,国内外临床观察和研究结果均提示,血清AFP在部分ICC和胃肠癌肝转移患者中也可升高,并且ICC也多伴有肝硬化。尽管ICC的发病率远低于HCC,但两者均常见于肝硬化患者,因此,肝占位性病变伴AFP升高并不一定就是HCC,需要仔细地加以鉴别。在我国和亚太区大部分国家,AFP明显升高患者多为HCC,与ICC相比仍有鉴别价值,故在此沿用作为HCC的诊断指标。(3)对于血清AFP≥400μg/L,而B超检查未发现肝脏占位者,应注意排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及胃肠道肝样腺癌等;如果能够排除,必须及时进行多排CT和/或动态对比增强MRI扫描。如呈现典型的HCC影像学特征(动脉期血管丰富,而在门静脉期或延迟期消退),则即可诊断HCC。如检查结果或血管影像并不典型,应采用其他的影像模式进行对比增强检查,或对病灶进行肝活检。单纯的动脉期强化而无静脉期的消退对于诊断HCC证据不充分。如果AFP升高,但未达到诊断水平,除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外,还必须严密观察和追踪AFP的变化,将B超检查间隔缩短至1-2个月,需要时进行CT和/或MRI动态观察。如果高度怀疑肝癌,建议进一步做选择性肝动脉造影(DSA)检查,必要时可酌情进行肝穿刺活检。(4)对于有肝脏占位性病变,但是血清AFP无升高,且影像学检查无肝癌影像学特征者,如果直径<1cm,可以严密观察。如果肝脏占位在动态显像中未见血管增强,则恶性的可能性不大。如果占位逐渐增大,或达到直径≥2cm,应进行B超引导下肝穿刺活检等进一步检查。即使肝活检结果阴性,也不宜轻易否定,要追踪随访;应每间隔6个月进行影像学随访,直至该病灶消失、增大或呈现HCC诊断特征;如病灶增大,但仍无典型的HCC改变,可以考虑重复进行肝活检。(5)需要指出的是:我国的HCC中,5%-20%的患者并没有肝硬化背景,约10%的患者无HBV/HCV感染的证据,约30%的患者血清AFP始终<200μg/L;同时,影像学上HCC大多数具有有富血管性特征,但是确有少数表现为乏血管性。另外,在欧美国家,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者可发展为肝硬化,进而发生HCC(NASH相关HCC),已有较多报道,而我国尚缺乏有关数据。鉴别诊断。1.血清AFP阳性时,HCC应该与下列疾病进行鉴别:(1)慢性肝病:如肝炎、肝硬化,应对患者的血清AFP水平进行动态观察。肝病活动时AFP多与ALT同向活动,且多为一过性升高或呈反复波动性,一般不超过400μg/L,时间也较短暂。应结合肝功能检查,作全面观察分析,如果AFP与ALT两者的曲线分离,AFP上升而SGPT下降,即AFP与ALT异向活动和/或AFP持续高浓度,则应警惕HCC的可能。(2)妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤:鉴别主要通过病史、体检、腹盆腔B超和CT检查。(3)消化系统肿瘤:某些发生于胃肠以及胰腺的腺癌也可引起血清AFP升高,称为肝样腺癌(hepatoidadenocarcinoma)。鉴别诊断时,除了详细了解病史、体检和影像学检查外,测定血清AFP异质体有助于鉴别肿瘤的来源。如胃肝样腺癌时,AFP以扁豆凝集素非结合型为主。2.血清AFP阴性时,HCC应该与下列疾病进行鉴别:(1)继发性肝癌:多见于消化道肿瘤转移,还常见于肺癌和乳腺癌。患者可以无肝病背景,了解病史可能有便血、饱胀不适、贫血及体重下降等消化道肿瘤表现,血清AFP正常,而CEA、CA199、CA50、CA724以及CA242等消化道肿瘤标志物可能升高。影像学检查特点:①常为多发性占位,而HCC多为单发;②典型的转移瘤影像,可见“牛眼征”(肿物周边有晕环,中央缺乏血供而呈低回声或低密度);③增强CT或DSA造影可见肿瘤血管较少,血供没有HCC丰富;④消化道内窥镜或X线造影检查可能发现胃肠道的原发癌灶病变。(2)肝内胆管细胞癌(ICC):是原发性肝癌的少见病理类型,好发年龄为30-50岁,临床症状无特异性,患者多无肝病背景,多数AFP不高,而CEA和CA199等肿瘤标志物也可能升高。影像学检查CT平扫表现常为大小不一的分叶状或类圆形低密度区,密度不均匀,边缘一般模糊或不清楚,但是最有意义的是CT增强扫描可见肝脏占位的血供不如HCC丰富,且纤维成分较多,有延迟强化现象,呈“快进慢出”特点,周边有时可见肝内胆管不规则扩张;还可有局部肝叶萎缩,肝包膜呈内陷改变,有时肝肿瘤实质内有线状高密度影(线状征)。影像学检查确诊率不高,主要依赖手术后病理检查证实。(3)肝肉瘤:常无肝病背景,影像学检查显示为血供丰富的均质实性占位,不易与AFP阴性的HCC相鉴别。(4)肝脏良性病变:包括:①肝腺瘤:常无肝病背景,女性多,常有口服避孕药史,与高分化的HCC不易鉴别,对鉴别较有意义的检查是99mTc核素扫描,肝腺瘤能摄取核素,且延迟相表现为强阳性显像;②肝血管瘤:常无肝病背景,女性多,CT增强扫描可见自占位周边开始强化充填,呈“快进慢出”,与HCC的“快进快出”区别,MRI可见典型的“灯泡征”;③肝脓肿:常有痢疾或化脓性疾病史而无肝病史,有或曾经有感染表现,有发热、外周血白细胞和中性粒细胞增多等,脓肿相应部位的胸壁常有局限性水肿,压痛及右上腹肌紧张等改变。B超检查在未液化或脓稠时常与肝癌混淆,在液化后则呈液性暗区,应与肝癌的中央坏死鉴别;DSA造影无肿瘤血管与染色。必要时可在压痛点作细针穿刺。抗阿米巴试验治疗为较好的鉴别诊断方法。④肝包虫:肝脏进行性肿大,质地坚硬和结节感、晚期肝脏大部分被破坏,临床表现可极似肝癌;但本病一般病程较长,常具有多年病史,进展较缓慢,叩诊有震颤即“包虫囊震颤”是特征性表现,往往有流行牧区居住及与狗、羊接触史,包虫皮内试验(Casoni试验)为特异性试验,阳性率达90%-95%,B超检查在囊性占位腔内可发现漂浮子囊的强回声,CT有时可见囊壁钙化的头结。由于可诱发严重的过敏反应,不宜行穿刺活检。病理学诊断。病理组织学和/或细胞学检查是肝癌的诊断金标准的依据,但是在进行病理学诊断时仍然必须重视与临床证据相结合,全面了解患者的HBV/HCV感染情况、血清AFP和其他肿瘤标志物的检测结果以及肝占位的影像学特征等情况。目前,基于基因组学、蛋白组学和代谢酶学等现代分子生物学新技术的检查手段正在建立和应用,将具有更高的特异性和准确性,并可能有助于预测肿瘤对治疗反应、转移复发倾向以及预后。在病理诊断时,应明确以下三种主要病理类型以及注意到其他少见类型癌:1.肝细胞癌(HCC):占原发性肝癌的90%以上,是最常见的一种病理类型。(1)大体分型:可分为结节型,巨块型和弥漫型;也可以参考中国肝癌病理研究协作组1977年制定的“五大型六亚型”分类。对瘤体直径<1cm称为微小癌,1-3cm称为小肝癌,3-5cm称为中肝癌,5-10cm称为大肝癌,>10cm称为巨块型肝癌,而全肝散在分布小癌灶(类似肝硬化结节)称为弥漫型肝癌。目前,我国的小肝癌标准是:单个癌结节最大直径≤3cm;多个癌结节数目不超过2个,其最大直径总和≤3cm。小肝癌除了体积小,多以单结节性、膨胀性生长为主,与周围肝组织的分界清楚或有包膜形成,具有生长较慢、恶性程度较低、发生转移的可能性小以及预后较好等特点。(2)组织学特点:以梁索状排列为主,癌细胞呈多边形,细胞质嗜酸性,细胞核圆形,梁索之间衬覆血窦,也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,若出现假腺管结构可类似肝内胆管癌和转移性腺癌,需要注意鉴别。癌细胞的分化程度,可以采用经典的Edmondson-Steiner肝癌四级分级法,或分为好、中、差三级。(3)代表性免疫组化标志物:肝细胞抗原(HepPar1)示细胞质阳性,多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜毛细胆管阳性,CD34示肝窦微血管弥漫性分布,磷脂酰肌醇蛋白-3(GPC-3)通常在HCC癌细胞的细胞质内表达。对于小病灶的肝活检组织病理学检查,应由经验丰富的病理学家实施和评估;可以进行GPC-3,热休克蛋白70(HSP)和谷氨酰胺合成酶(GS)染色,如3项中有2项阳性可以诊断为HCC。2.肝内胆管癌(ICC):较少见,起源于胆管二级分支以远肝内胆管上皮细胞,一般仅占原发性肝癌的≦5%。(1)大体分型:可分为结节型、管周浸润型、结节浸润型和管内生长型。(2)组织学特点:以腺癌结构为主,癌细胞排列成类似胆管的腺腔状,但腺腔内无胆汁却分泌黏液。癌细胞呈立方形或低柱状,细胞质淡染,胞浆透明,纤维间质丰富,即癌细胞周围含有较多的纤维组织。也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,若出现梁索状排列可类似肝细胞癌,需要注意鉴别。癌细胞分化程度可分为好、中、差三级。(3)代表性的标志物:免疫组化检查细胞角蛋白19(CK19)和粘糖蛋白-1(MUC-1),可显示细胞质阳性。3.混合型肝癌:即HCC-ICC混合型肝癌,比较少见,在一个肝肿瘤结节内,同时存在HCC和ICC两种成分,二者混杂分布,界限不清,分别表达各自的免疫组化标志物。4.其他类型。原发性肝癌中还有些少见类型肝癌,如透明细胞型、巨细胞型、硬化型和肝纤维板层癌(fibrolamellarcarcinomaofliver,FLC)等。其中,FLC为HCC的一种特殊和少见的组织学亚型;其特点是多见于35岁以下的年轻患者,通常没有乙型肝炎病毒感染及肝硬变背景,恶性程度较HCC低,且肿瘤常较局限,因此本病通常可有手术切除的机会,预后较好。肿瘤大多位于肝左叶,常为单个,境界清晰,边缘呈扇形质地硬,剖面见纤维间隔横贯瘤体;镜下可见:瘤细胞呈巢团状,部分呈相互吻合的瘤细胞索,周围有致密的纤维组织呈板层样包绕,瘤细胞较大,呈立方形或多角形,胞浆丰富,呈强嗜酸性,核仁明显,瘤组织内血窦丰富。5.病理报告的主要内容。肝癌的病理报告强调规范化和标准化。内容应包括肿瘤大小和数目、生长方式、病理分型、血管癌栓、组织学类型、分化程度、包膜侵犯、卫星灶、手术切缘、癌旁肝组织(慢性肝炎的病理分级与分期以及肝硬化的类型)、免疫组化以及分子病理学指标等。此外,还可附有与肝癌药物靶向治疗、生物学行为以及判断预后等相关的分子标志物的检测结果,提供临床参考